بعد تقاعده في يونيو 1999، عاش مانديلا حياة عائلية هادئة، يتنقل بين جوهانسبرغ وكونو (Qunu). وبدأ في الكتابة لتكملة أول سيرة ذاتية له، عنونتسنوات الرئاسة، ولكنه تخلى عن الأمر قبل نشرها. وجد صعوبة في البقاء في العزلة، فعاد إلى الحياة العامة مع برنامج يومي للمهام، تضمن اجتماعات مع قادة العالم والمشاهير، وعمل في جوهانسبرج مع مؤسسة نيلسون مانديلا، التي تأسست في عام 1999 بغية مكافحة انتشار الإيدز والتنمية الريفية وبناء المدارس.
كان قد لقي انتقادات شديدة لفشله في القيام بما فيه الكفاية لمكافحة الأوبئة خلال رئاسته، فكرس الكثير من الوقت لهذه المهمة بعد تقاعده، واصفا إياها بـ "الحرب" التي أدت إلى مقتل أكثر من "كل الحروب السابقة" وحث حكومة مبيكي على ضمان حصول المصابين بفيروس نقص المناعة بجنوب أفريقيا على اللقاحات. في عام 2000، تأسست بطولة نيلسون مانديلا للغولف التلبوية الخيرية، التي استضافها غاري بلاير. عولج مانديلا بنجاح من سرطان البروستاتا في يوليو 2001.
في 2002، افتتح مانديلا «محاضرة نيلسون مانديلا السنوية»، وفي عام 2003 تم إنشاء «مؤسسة مانديلا رودس» في بيت رودس بجامعة أكسفورد، لتوفير منح في الدراسات العليا للطلبة الأفارقة. تبعت هذه المشاريع إنشاء مركز نيلسون مانديلا للذاكرة وحملة 46664 ضد مرض الإيدز. وألقى الخطاب الختامي في المؤتمر الدولي الثالث عشر لمكافحة الإيدز في ديربان في عام 2000، وفي عام 2004، وتحدث في المؤتمر الدولي الخامس عشر لمرض الإيدز في بانكوك بتايلاند.
علنا، صار مانديلا يرفع صوته منتقدا القوى الغربية. فعارض بشدة تدخل حلف شمال الأطلسي في حرب كوسوفو سنة 1999، واصفا الأمر بمحاولة من جانب الدول القوية لأداء دور شرطي على العالم كله. في عام 2003 عارض خطة الولايات المتحدة والمملكة المتحدة لشن الحرب على العراق، واصفا إياها بـ "المأساة" موبخا الرئيس الامريكي جورج دبليو بوش ورئيس الوزراء البريطاني توني بلير لتقويضهم الأمم المتحدة. أدى الأمر إلى جدل دولي، ولكن وفي وقت لاحق عادت علاقته مع بلير. احتفظ باهتمامه بعلاقات المملكة المتحدة مع ليبيا، وزار المقرحي في سجن بارليني، وتحدث عن ظروف معاملته واصفا إيها بـ «الاضطهاد النفسي».